Sclérose en plaques : deux médicaments prometteurs.

 Administrées par voie orale, ces molécules, encore à l'essai, réduisent les
«poussées» et le handicap, mais ne sont pas exemptes d'effets secondaires.

  La prise en charge de la sclérose en plaques (SEP) connaît depuis près de
quinze ans une véritable révolution thérapeutique initiée avec les interférons
et qui se poursuit avec l'évaluation permanente de nouveaux médicaments. Ce
mercredi, le site Internet du New England Journal of Medicine a publié les
résultats de trois essais thérapeutiques avec deux molécules différentes,
ayant en commun un mécanisme d'action similaire et un usage par voie orale.
Avec deux ans de recul, ces produits, qui ne sont pas encore sur le marché,
permettraient de réduire la fréquence des poussées (ou crises) de SEP ainsi
que le niveau du handicap. Tout le problème réside dans les effets
secondaires, loin d'être négligeables mais pas forcément ingérables.
La sclérose en plaques est une maladie relativement fréquente (un adulte sur
1.000 est touché), avec une évolution très variable d'un individu à l'autre.
Caractérisée par une destruction des gaines de myéline qui entourent les
fibres nerveuses du cerveau, elle évolue au départ souvent par poussées (mais
pas toujours) et se traduit par des troubles de gravité variable, bénins pour
les uns, gravement handicapants pour d'autres. C'est une maladie considérée
comme auto-immune : une réaction inflammatoire d'origine immunitaire
expliquant la destruction de la myéline. D'où la mise au point de médicaments
visant à bloquer le système immunitaire pour empêcher le développement de la
maladie, comme ceux publiés mercredi.

Évaluer le rapport bénéfice/risque.

  Le premier de ces trois essais thérapeutiques porte sur 1.326 patients chez
qui un diagnostic de sclérose en plaques a été porté. La moitié d'entre eux a
reçu de la Cladribine par voie orale à différentes doses et l'autre moitié un
placebo (une substance neutre dénuée de toute activité), le tout pendant deux
ans. L'objectif était de comparer dans les deux groupes, le nombre de poussées
de la maladie et la progression du handicap, tout en évaluant, bien sûr, les
effets secondaires. La Cladribine bloque de manière sélective certains
lymphocytes impliqués dans les réactions inflammatoires et immunitaires.
Les résultats dévoilent que pour les patients bénéficiant du médicament le
taux de poussées est de 0,14 par an contre 0,33 pour ceux sous placebo. Près
de 79% de patients n'ont pas eu de poussées pendant la durée de l'essai avec
le médicament contre 60% avec le placebo. De plus l'imagerie cérébrale
affichait un moindre taux de lésions pour les patients bénéficiant de la
molécule active. Enfin la progression du handicap (difficile à apprécier
clairement sur deux ans) est apparue un peu plus faible avec la Cladribine
qu'avec le placebo. Mais comme tous les médicaments immunosuppresseurs, les
effets secondaires ne sont pas négligeables. Ainsi, si le taux de décès au
bout de deux ans est similaire dans les deux groupes, le taux d'infection et
de cancer apparaît un peu plus élevé avec le médicament qu'avec le placebo,
rançon du blocage, même partiel, de l'immunité.
Le second essai porte sur une autre molécule également administrée par voie
orale, le Fingolimod. Cet immunosuppresseur sélectif a été testé pendant deux
ans sur 1.033 patients. Les résultats sont quasiment similaires à ceux obtenus
avec la Cladribine, avec nettement moins de poussées et une progression plus
limitée du handicap. Le seul problème reste les effets secondaires notamment
infectieux, mais aucun cas de cancer supplémentaire n'a été observé. Une
troisième étude comparant le Fingolimod par voie orale à l'interféron par voie
intraveineuse (le traitement de référence classique) a révélé au bout d'un an
la supériorité du premier sur le second en terme de réduction des poussées,
mais avec des effets secondaires plus importants que l'interféron.
«On voit depuis quinze ans apparaître des nouvelles molécules qui se succèdent
et qui chaque fois franchissent une petite marche en terme d'efficacité, se
réjouit le Pr Catherine Lubetzky, neurologue à l'hôpital de la
Pitié-Salpêtrière (Paris). Maintenant, il faut évaluer avec précision le
rapport bénéfice/risque de ces nouveaux médicaments avant qu'ils ne soient
utilisés en pratique courante. Enfin, il faut mettre aussi un petit bémol car,
pour l'instant, ces molécules sont efficaces uniquement dans les formes avec
poussées, mais pas pour celles dites progressives.»

** Sclérose en plaques : la piste des antihypertenseurs.
Chez des souris, le lisinopril a obtenu des résultats spectaculaires. À
confirmer chez l'homme.

  Un banal anti-hypertenseur contre la sclérose en plaques (SEP) ? C'est la
piste originale suivie par le Pr Lawrence Steinman (université de Stanford,
États-Unis), l'un des grands spécialistes de cette maladie neurologique. Testé
chez des souris avec un équivalent de SEP, le lisinopril, un anti-hypertenseur
largement utilisé dans le monde, a induit une régression de leurs paralysies.
Cette molécule, qui appartient à la famille des inhibiteurs de l'enzyme de
conversion, a également prévenu l'apparition des symptômes chez les rongeurs
qui n'avaient pas encore déclaré la maladie. Les résultats de cette étude ont
été publiés dans Les Annales de l'Académie des sciences américaines (Pnas) le
17 août.
Maladie auto-immune du système nerveux central, qui atteint la myéline (gaine
entourant les fibres nerveuses), la sclérose en plaques touche environ 70 000
personnes en France. Les premiers symptômes apparaissent généralement entre 25
et 35 ans, et évoluent le plus souvent par poussées, du moins au début de la
maladie. Le traitement fait appel à des immunomodulateurs, comme l'interféron
et la copaxone, qui limitent la réponse inflammatoire ; ou à des
immunosuppresseurs. Un anticorps monoclonal, le natalizumab (Tysabri), a été
commercialisé en 2007 pour les formes sévères.
Codécouvreur de ce médicament, le Pr Steinman s'est désormais lancé dans une
autre voie : celle des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Commercialisés
depuis des années, ces médicaments diminuent la tension artérielle en bloquant
un système physiologique appelé RAA (rénine angiotensine aldostérone). Or, ce
système joue aussi un rôle central dans les phénomènes inflammatoires qui
accompagnent les plaques d'athérome des artères et les maladies auto-immunes,
selon Lawrence Steinman.

Régression des lésions.

  Dans un premier temps, son équipe a étudié des biopsies cérébrales de patients
décédés atteints de SEP. Les analyses ont confirmé la présence en quantité
importante de récepteurs au système RAA dans les lésions. Les chercheurs ont
ensuite testé les effets du lisinopril sur un modèle animal de la SEP.
Administré préalablement à l'injection déclenchant la maladie, le médicament a
bloqué sa survenue. Et il a permis la régression des lésions chez les animaux
déjà atteints.
«C'est une nouvelle cible thérapeutique originale, peu onéreuse et peu
contraignante (par voie orale, contrairement aux traitements habituels,
injectables, NDLR)», commente le Pr Thibault Moreau, neurologue (CHU de Dijon)
et vice-président de l'Arsep, l'Association pour la recherche sur la sclérose
en plaques. Reste à savoir si ces bénéfices observés sur un modèle
expérimental, un peu différent de la SEP humaine, se confirmeront chez des
malades.
«Cette approche paraît plus adaptée à des formes à poussées qu'aux SEP
progressives, prédit le Pr Moreau. D'autres points restent à préciser, comme
l'intensité du passage dans le système nerveux central et la puissance
anti-inflammatoire. Il faudra aussi comparer cette molécule aux traitements
habituels.»
Pour le Pr Steinman, la prochaine étape est de tester le lisinopril ou
d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion chez des patients atteints de
SEP. «Nous cherchons des fonds pour débuter des essais cliniques en 2010»,
ajoute le neurologue, qui suggère aussi que d'autres maladies auto-immunes
pourraient bénéficier de cette stratégie.

** Une avancée décisive contre la sclérose en plaques.
Des chercheurs de la compagnie Biogen Idec Inc., basée à Cambridge, qui
commercialise le médicament Avonex contre la sclérose en plaques.
  Le Campath, un très vieux traitement de la leucémie chronique, permet de
retarder l'évolution de la maladie et, surtout, de diminuer sa sévérité au
cours du temps.

   Un médicament, développé il y a trente ans à l'université de Cambridge
(Royaume-Uni) pour traiter certaines leucémies chroniques, vient d'être testé
avec succès dans un essai clinique contre la sclérose en plaques (SEP). Des
chercheurs de cette même université de Cambridge ont montré, pour la première
fois dans l'histoire de la lutte contre cette grave affection neurologique,
que la substance en question, un anticorps monoclonal humain de synthèse
(Alenmtuzumab, nom commercial Campath), est capable de retarder l'évolution
des poussées de la maladie, mais surtout de diminuer la sévérité du handicap
au cours du temps. Cette première 000 doit cependant être mise en perspective,
pour ne pas faire naître chez les 80 français touchés, et les 2,5 millions de
personnes concernées dans le monde, des espoirs exagérés.
Décrite par le fondateur de la neurologie moderne, Jean-Martin Charcot, en
1868, la SEP associe des troubles moteurs et de l'équilibre, des paralysies de
nerfs crâniens, mais aussi des douleurs et des troubles psychiques évoluant
par poussées. Le système immunitaire attaque la propre myéline (cette gaine de
protection des neurones) du sujet atteint, dans le cerveau, la moelle épinière
et les nerfs.
Peu de progrès ont été faits depuis un quart de siècle pour contrer cette
affection très invalidante : les médicaments actuels appartiennent à la
famille des béta-interférons. Autrement dit, des protéines humaines fabriquées
en éprouvette dans des cellules mammifères à partir de gènes humains.
Aux dires du chercheur britannique Alasdair Cole, neurologue à Cambridge, les
interférons Avonex (Biogen), Tysabri (Biogen, Elan) et Rebif (Merck) n'ont
pour seul effet que d'espacer la survenue des poussées de la maladie, et ne
réduisent que «très modestement» l'accumulation du handicap.
Dirigé par le Dr Cole, l'essai clinique comparant pour la première fois le
Campath avec le Rebif, pendant 3 ans sur 334 patients âgés de 20 à 30 ans, a
été publié hier par le New England Journal of Medicine. Et il donne pour la
première fois des résultats encourageants pour les malades : en effet le
Campath réduit de 74 % le nombre de poussées chez les volontaires tirés au
sort à qui il a été administré, par rapport aux patients traités avec le
Rebif. Surtout les malades du groupe Campath ont un risque diminué de 71 % de
voir apparaître un handicap supplémentaire au bout des trois ans de l'essai.
«C'est une nouvelle étape dans la maladie», estime le Pr Gilles Edan (CHU de
Rennes) lui même promoteur d'un essai en cours du même type. «C'est une
deuxième ligne de traitement ayant un impact plus puissant, une efficacité
doublée.». Ce Campath est un peu un rescapé : en 1999, il avait été essayé
sans succès sur des malades atteints d'une forme de SEP dite «secondairement
progressive», donc plus âgés, et installés durablement dans un handicap
irréversible. De plus, le Campath a des effets secondaires importants. Les
plaquettes sanguines sont détruites au contact du médicament avec un risque de
saignement important. Lors d'un essai, un malade a succombé à un purpura
hémorragique foudroyant. Il y a aussi le risque de maladie de Basedow (une
suractivité de la glande thyroïde), de maladie de Goodpasture (un blocage des
reins associé à des hémorragies pulmonaires) et de lymphomes (cancer des
ganglions). Malgré ce tableau peu encourageant, les neurologues de Cambridge
ont persévéré. Ils ont décidé de tenter un essai chez des patients plus
jeunes. Bien leur en a pris : «C'est la première fois qu'en traitant tôt des
malades jeunes, nous observons une diminution du handicap. Les images par IRM
du cerveau des patients prenant le médicament expérimental, montrent une
augmentation du volume cérébral, c'est donc que le cerveau se répare». Les
essais cliniques vont se poursuivre jusqu'en 2010. Les patients intéressés
peuvent s'informer par courriel à
eumedinfo@genzyme.com.
source: LeFigaro.fr